Профессиональная косметика и материалы для эстетической медицины

Совершать покупки могут только салоны красоты и дипломированные специалисты

Бесплатный номер

8-800-700 33 62

Ежедневно с 8 до 18 ч (сб-вс с 9 до 16) время московское
Ваша корзина
Корзина пуста!

Грибковые инфекции ногтей (онихомикоз): никогда не заканчивающаяся история?

Авторы: Махмуд Геннум, Нэнси Ишем
Источник: Цифровой идентификатор объекта: 10.1371 / journal.ppat.1004105. Обработано в собрании библиотеки научных журналов открытого доступа. 5 июня 2014 г.
Перевод: Delis.pro; при перепечатке статьи гиперссылка на www.delis.pro в начале и в конце статьи обязательна.
 

Является ли онихомикоз до сих пор проблемой, представляющей опасность?

 

Большинство поверхностных грибковых инфекций вызваны дерматофитами, принадлежащих к одному из трех родов (Trichophyton, Epidermophyton и Microsporum),  Т. Rubrum является наиболее известной причиной грибковой инфекции ногтей (Рисунок 1). В таблице 1 приведена распространенность различных поверхностных грибковых инфекций в различных географических районах [1]. Среди поверхностных грибковых инфекций, на сегодняшний день наиболее трудно вылечить онихомикоз ногтей (Рисунок 2). Как сообщалось выше, распространенность онихомикоза составляет более чем 23% в Европе [2] и 20% в Восточной Азии [3]. В Северной Америке заболеваемость онихомикозом составляет около 14% [4], при этом грибковые инфекции являются причиной до 50% всех заболеваний ногтей [5]. Учитывая миллионы долларов, которые ежегодно тратятся на препараты для перорального и местного применения, лазерную терапию, лекарства безрецептурного отпуска и домашние средства, очевидно, что население по-прежнему беспокоят грибковые инфекции ногтей ног и люди полны решимости избавиться от них. К сожалению, это легче сказать, чем сделать. Для успешного лечения ногтевого онихомикоза требуется длительная терапия, которая может продолжаться целый год. Даже тогда полное излечение включает как клиническое излечение (имеется в виду клиринг (санация) ногтей) плюс микологическое излечение (получение отрицательных результатов как при микроскопии, так и при посеве и выращивании на питательных средах культуры дерматофитов), что часто недостижимо.

 

Рисунок 1. Вид колонии Trichophyton rubrum при световой микроскопии (40x).

Рисунок 2. Дистальный подногтевой онихомикоз большого пальца ноги.

Таблица 1. Наиболее распространенные дерматофитии в различных регионах мира.

Регион

Дерматофитии

Возбудитель

Севрная/Южная Африка

Дерматофития стопы, онихомикоз

T. rubrum

Западная Европа

Дерматофития стопы, онихомикоз

T. rubrum

Россия

Онихомикоз

T. rubrum

Средиземноморье (Италия / Греция)

Дерматофития туловища, дерматофития волосистой части головы

M. canis

Турция

Дерматофития стопы

T. rubrum

Северная Африка / тропическая Африка

Дерматофития туловища

T. violaceum, M. audouinii

Китай / Япония

Дерматофития стопы, онихомикоз

T. rubrum

Индия

Дерматофития туловища

T. rubrum

Азия

Дерматофития стопы, onychomycosis

T. rubrum, T. mentagrophytes

Австралия

Дерматофития стопы, onychomycosis

T. rubrum, T. mentagrophytes

 

Каковы факторы риска для онихомикоза больших пальцев ног?

Как сообщается, наиболее распространенным предрасполагающим фактором риска для развития онихомикоза является преклонный возраст, который составляет 18,2% у пациентов 60-79 лет по сравнению с 0,7% у пациентов в возрасте до 19 лет. Кроме того, у мужчин в три раза больше шансов заболеть онихомикозом, чем у женщин, хотя причины этих гендерных различий не ясны [6]. Кроме того, распространенность инфекции у людей, чьи супруги были заражены онихомикозом, является низкой по сравнению с показателем распространенности заболевания среди детей заболевших родителей, что предполагает генетический фактор риска [7]. Хотя это встречается крайне редко, в одном исследовании сообщалось о выявлении четырех членов одной семьи среди семи несвязанных групп лиц, объединенных одной общей генетической чертой (аутосомно-рецессивный дефицит CARD9), у которых развилась инфекция глубоких тканей, вызванная дерматофитами, которая оказалась смертельной [8].

 

Другие факторы риска включают в себя диабет и состояния, способствующие плохому периферическому кровообращению [9]. В действительности онихомикоз может представлять собой важный предрасполагающий фактор для развития диабетической язвы и синдрома диабетической стопы [10]. Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, страдающие ВИЧ-инфекцией или подвергающиеся химиотерапии по поводу рака, также предрасположены к грибковой инфекции ногтей [11]. В литературе описан по крайней мере один случай грибковой инфекции ногтей, вызванной грибком Fusarium (не относящимся к дерматофитам), что стало причиной смертельной системной генерализованной инфекции у пациента, страдавшего лимфомой после пересадки костного мозга [12].

 

Несколько неклинических факторов риска также влияют на возможность развития грибковых инфекций ногтей у человека. Онихомикоз ногтей не распространен в тропическом климате, видимо, из-за того, что люди в этих регионах не носят тесную закрытую обувь, которая создает теплую, влажную среду для распространения грибковой инфекции. Кроме того, распространение инфекционных заболеваний ног, в том числе заболевание дерматофитией стоп (стопа атлета), может произойти в таких местах, как душевые кабины, ванные комнаты или раздевалки, где поверхность пола часто мокрая и люди ходят босиком [13]. Травмы ногтей также увеличивают риск грибковой инфекции пораженного ногтя, особенно у пожилых лиц [11].

 

В недавнем исследовании, проведенном группой наших исследователей, был использован регрессионный анализ, чтобы показать, что наличие дерматофитии стоп в анамнезе, а также три клинических ситуации - онихомикоз, усиление (масштабирование) кожного рисунка на подошвенных поверхностях (клинический признак опоясывающего лишая стоп), изменение цвета ногтей (клинический признак онихомикоза, как правило, указывающий на тяжесть инфекции ногтей ) были статистически связаны с распространением инфекции в семьях с несколькими инфицированными членами семьи(P≤044) [14].

 

Как лечить онихомикоз?

Лечение онихомикоза включает химическое или хирургическое удаление пораженного ногтя, применение препаратов системного или местного действия, пульс-терапию или комбинацию данных методов. В таблице 2 приведены схемы терапии с использованием пероральных препаратов и препаратов местного действия; и, как можно видеть из таблицы, курс лечения инфекции ногтей рук короче, чем курс лечения ногтей пальцев ног. Лечение онихомикоза значительно оптимизировалось за последние несколько десятилетий, после начала применения противогрибковых препаратов тербинафина и итраконазола. Тем не менее, эти препараты могут иметь побочные эффекты, такие как повреждение печени или неблагоприятное взаимодействие с другими лекарственными средствами, что особенно актуально у лиц пожилого возраста [15]. Кроме того, инфекции ногтей, вызванных грибками, не относящимися к дерматофитам, таких как Fusarium, особенно трудно поддаются лечению [16].

Таблица 2. Лечение онихомикоза противогрибковыми средствами.

Препарат

Доза

Продолжительность

Тербинафин

250 мг

Ногти на ногах: один раз в день в течение 12 недель

 

 

Ногти на руках: один раз в день в течение 6 недель

Итраконазол

200 мг

Ногти на ногах: один раз в день в течение 12 недель

 

пульс-терапия

Ногти на ногах: 200 мг два раза в день в течение 1 недели/ перерыв в лечении в течение 3 недель. Повтор курса в течение 3-4 месяцев

 

 

Ногти на руках: 200 мг два раза в день в течение 1 недели/ перерыв в лечении в течение 3 недель. Повтор курса в течение 2 месяцев

Флуконазол

300-450 мг

Ногти на ногах: один раз в неделю в течение 9-12 месяцев

 

150-300 мг

Ногти на руках: один раз в неделю в течение 4-6 месяцев

Лак для ногтей циклопирокс

применять один раз в день

Удалять лак раз в неделю. Лечение до 48 недель

Лак для ногтей аморолфин

применять один или два раза в неделю

Удалять лак перед каждым новым применением. Ногти на ногах: 9-12 месяцев. Ногти на руках: 6 месяцев

 

Почему противогрибковые средства для местного применения не могут работать лучше?

К сожалению, имеющиеся в настоящее время средства для местного применения, такие как аморолфин 5% и  сиклопирокс 8%, имеют низкую эффективность (приблизительно 5% -12%) [17, 18]. Низкая эффективность может быть связана, в основном, с неспособностью препарата проникать через ногтевую пластину к ногтевому ложу, где находятся возбудители инфекции [19]. Утолщенные ногти, обширное поражение всего ногтя, распространение болезни на боковые валики вокруг ногтей и желтые шипы ногтей способствуют плохим результатам местного лечения [11]. На рисунке 1 показан пример дистального подногтевого онихомикоза; ногти специально подстрижены, чтобы продемонстрировать их утолщение.

 

Дальнейшим усложнением клинической ситуации является тот факт, что некоторые противогрибковые препараты связываются с матриксом ногтевой пластины и, следовательно, не поступают в очаг инфекции, которая локализуется в области ногтевого ложа. Например, тербинафин, как было показано, быстро концентрируется в ногте, достигая максимальной концентрации 0,39 мг/г и сохраняется до 2 месяцев после окончания лечения [20]. В связи с этим, Райдер и сотрудники разработали модель ногтей в условиях in vitro, на которой было показало, что фунгицидное действие тербинафина при тестировании установленной инфекции дерматофитами на человеческом ногте на самом деле менее эффективно, чем в обычных анализах на микропланшетах, где добавлены измельченные в порошок пораженные ногти [21].

 

В последнее время предпринималось много попыток и разрабатывались различные подходы к решению проблемы проникновения препаратов в ногтевую пластинку. Например, были попытки разработать усилители проницаемости, чтобы облегчить доставку лекарственного средства через ногтевую пластину, такие как добавление додецила-2-N, N-диметиламинопропионата гидрохлорид (HCl ДДАИП, торговое название NexACT-88; NexMed) и тербинафина в лак для ногтей [19]. Другой метод состоял в добавлении в лак для ногтей тербинафина в составе трансферсом- ультрадеформируемых липидных пузырьков, способных проходить через межклеточные пространства и применяемых в качестве носителей для неинвазивной адресной доставки и замедленного освобождения лекарственных средств [22]. Кроме того, недавно была разработана новая маленькая молекула противогрибкового средства оксаборол (AN2690), которая лучше проникает через ногтевую пластину [23]. Тем не менее, на сегодняшний день ни один из этих препаратов для местного применения не поступил в продажу.

 

В связи с этим, утверждение лекарственных препаратов для местного лечения онихомикоза регулирующими надзорными органами и их рекомендации для применения в клинической практике может быть затруднено негативным влиянием чрезмерно строгого определения полного излечения, которое включает в себя санацию ногтей плюс микологическое излечение (отрицательные результаты микроскопии и посева). В обзоре данных нескольких международных клинических испытаний противогрибковых препаратов, выполненном Ghannoum и сотрудниками, делается выводом о том, что решающее значение имеет переоценка определения лечения онихомикоза [24]. В этих испытаниях большое количество образцов ногтей пальцев ног были взяты у пациентов в конце клинических испытаний и содержали видимые гифы грибков, которые при дальнейшем посеве не давали роста на культурной среде. Тем не менее, современные технологии не делают различий между "живыми" и "мертвыми" грибами, так что даже если эти образцы должны были быть классифицированы как положительные при микроскопии, инфекция может на самом деле быть вылеченной. Авторы предполагают, что для клинических испытаний местно наносимых лекарственных средств для наружного применения длительность лечения должна быть продлена до 18 месяцев, после чего наступает более длительный период отмывки длительностью 3-6 месяцев до первичной оценки эффекта, чтобы добиться как удаления остаточного количества лекарственного средства в ногте, так и нежизнеспособных грибковых клеток. Таким образом, отсутствие клинических признаков после адекватного периода элиминации в сочетании с отрицательными результатами посева культуры грибка, сопровождаемых отрицательными результатами микроскопии или без них следует рассматривать как излечение от онихомикоза. Эти изменения в определении могут позволить большему количеству лекарственных противогрибковых препаратов доказать свою клиническую эффективность для наружного применения считать.

 

Что нового в терапии онихомикоза?

Последние разработанные устройства для лечения онихомикоза включают лазерные приборы, приспособления для фотодинамической терапии, ионофореза и ультразвука. Лазерное лечение было одобрено только для косметического лечения, но эффективность лечения в плане эрадикации грибковой инфекции должно быть определено в дополнительных рандомизированных контролируемых исследованиях [25]. В литературе встречаются единичные сообщения о лечении онихомикоза с использованием фототерапии, которое включает в себя облучение накопленного протопорфирина в пределах гифа гриба, что приводит к последующему повреждению клеток гифа [26]. Доступность ионофореза и использование электрического тока (0,5 мА/см2) облегчает прохождение препарата через ногтевую пластину, что было доказано в исследованиях на ногтях человеческих трупов, однако соответствующие клинические исследования еще не закончены [27]. Наконец, хотя ультразвуковая терапия предварительно показала фунгистатическую активность в отношении поражения ногтей [28], само устройство представляется слишком сложным с ультразвуковыми датчиками и отсеками для доставки лекарств, необходимых для каждого ногтя и требует разработки особого интерфейса компьютерных программ, что делает его данный метод доступным только в кабинете врача и, вероятно, очень дорогим [29].

 

Почему у пациентов так часто возникают рецидивы?

Имеются несколько факторов, которые могут способствовать высокому риску рецидива грибковой инфекции ногтей. У пациентов с генетической предрасположенностью к онихомикозу, у лиц с иммунодефицитом или сахарным диабетом могут развиться рецидивы и может никогда не достичь постоянное выздоровление от грибковой инфекции [11].

 

Это может быть связано либо с недостаточностью эрадикации или с повторным заражением новым грибковым штаммом при последующем воздействии. Артроспоры, которые представляют собой цепочки конидий у грибов, образуются при нарушении целостности грибковых гиф и считаются основным агентом, вызывающим поражение ногтей. Было показано, что эти артроспоры имеют более толстые стенки ячеек, чем конидии, формирующиеся in vitro, и более устойчивы к противогрибковым препаратам и, таким образом, могут оставаться в ногтевом ложе в качестве резервуара для рецидива заболевания [30]. Тем не менее, уровень врожденной резистентности среди дерматофитов является низким. В нашем центре в условии in vitro было проведено тестирование восприимчивости 140 последовательных штаммов от субъектов, у которых не было эффекта от местного применения тербинафина при клинических испытаниях. Во всех случаях минимальные ингибирующие концентрации (МИК) тербинафина у каждого пациента в наборе или в пределах одного разведения в пробирке были идентичны и не было случаев развития резистентности. Такие же результаты были получены в пределах каждого набора с флуконазолом, итраконазолом, гризеофульвином (за исключением одного изолята, имеющего 3-кратное увеличение МИК). Это является дополнительным аргументом в пользу того, что между противогрибковыми агентами не было перекрестной резистентности [31]. Исследование показало, что случай неудачного лечения инфицированных ногтей может быть связан с множественными/семейными факторами.

 

Даже в тех случаях, когда грибковая инфекция была полностью ликвидирована после противогрибковой терапии, все равно остается риск повторного заражения. Как уже упоминалось выше, люди подвергаются воздействию дерматофитов в водоемах во многих повторяющихся изо дня в день мероприятий, в том числе поездок в спортзал и ростом числа поездок. Общие меры профилактики, например, не ходить босиком по общественным душевых или душевых в номерах отелей, поможет избежать излишнего инфицирования. Это является одним из наиболее распространенных путей заражения в домашних условиях. Уже давно существует подозрение, что инфекции ногтей более широко распространены при тесном контакте с членами семьи. Тем не менее, это утверждение не было подтверждено до недавнего времени, поэтому наша группа исследователей использовала молекулярные методы, чтобы доказать, что лица, находящиеся в одной и той же семье, были инфицированы одним и тем же штаммом Т. rubrum [14]. Для тех, кто пытается избежать повторного заражения, рекомендуются такие меры, как обработка обуви спреем-распылителем, содержащим противогрибковые препараты или обеззараживание обуви в коммерческих ультрафиолетовых устройствах [32] после каждого надевания. Таким образом, пациент не только должен лечить инфекцию, но и разорвать порочный круг повторного заражения.

Литература

1. Havlickova A, Czaika VA, Friedrich M (2008) Epidemiological trends in skin mycoses worldwide. Mycoses 51 S4: 2–15. doi: 10.1111/j.1439-0507.2008.01606.x

2. Haneke E, Roseeuw D (1999) The scope of onychomycosis: epidemiology and clinical features. Int J Dermatol 38 Suppl 2: 7–12. doi: 10.1046/j.1365-4362.1999.00015.x

3. Ogasawara Y (2003) Prevalence and patient's consciousness of tinea pedis and onychomycosis. Nihon Ishinkin Gakkai Zasshi 44: 253–260. doi: 10.3314/jjmm.44.253

4. Ghannoum MA, Hajjeh RA, Scher R, Konnikov N, Gupta AK, et al. (2000) A large-scale North American study of fungal isolates from nails: the frequency of onychomycosis, fungal distribution, and antifungal susceptibility patterns. J Am Acad Dermatol 43: 641–648. doi: 10.1067/mjd.2000.107754

5. Scher RK (1994) Onychomycosis is more than a cosmetic problem. Br J Dermatol 130: 15. doi: 10.1111/j.1365-2133.1994.tb06087.x

6. Gupta AK, Jain HC, Lynde CW, MacDonald P, Cooper EA, et al. (2000) Prevalence and epidemiology of onychomycosis in patients visiting physicians' offices: a multicenter Canadian survey of 15,000 patients. J Am Acad Dermatol 43: 244–248. doi: 10.1067/mjd.2000.104794

7. Faergemann J, Correia O, Nowicki R, Ro BI (2005) Genetic predisposition - understanding underlying mechanisms of onychomycosis. J Eur Acad Dermatol Venerol 19: 17–19. doi: 10.1111/j.1468-3083.2005.01283.x

8. Lanternier F, Pathan S, Vincent QB, Liu L, Cypowyj S, et al (2013) Deep dermatophytosis and inherited CARD9 deficiency. N Engl J Med 369: 1704–1714. doi: 10.1056/nejmoa1208487

9. Saunte DM, Holgersen JB, Haedersdal M, Strauss G, Bitsch M, et al. (2006) Prevalence of toe nail onychomycosis in diabetic patients. Acta Derm Venerol 86: 425–428. doi: 10.2340/00015555-0113

10. Nenoff P, Ginter-Hanselmayer G, Tietz HJ (2012) Fungal nail infections - an update: Part 1 - Prevalence, epidemiology, predisposing conditions, and differential diagnosis. Hautarzt 63: 30–38. doi: 10.1007/s00105-011-2251-5

11. Scher RK, Baran R (2003) Onychomycosis in clinical practice: factors contributing to recurrence. Br J Dermatol 149: 5–9. doi: 10.1046/j.1365-2133.149.s65.5.x

12. Arrese JE, Pierard-Franchimont C, Pierard GE (1996) Fatal hyalohyphomycosis following Fusarium onychomycosis in an immunocompromised patient. Am J Dermatopathol 18: 196–198. doi: 10.1097/00000372-199604000-00014

13. Aly R (1994) Ecology and epidemiology of dermatophyte infections. J Am Acad Dermatol 31: S21. doi: 10.1016/s0190-9622(08)81262-5

14. Ghannoum MA, Mukherjee PK, Warshaw EM, Evans S, Korman NJ, et al. (2013) Molecular analysis of dermatophytes suggest spread of infection among household members. Cutis 91: 237–246.

15. Elewski B, Tavakkol A (2005) Safety and tolerability of oral antifungal agents in the treatment of fungal nail disease: a proven reality. Ther Clin Risk Manag 1: 299–306.

16. Tosti A, Piraccini BM, Lorenzi S (2000) Onychomycosis caused by nondermatophyte molds: clinical features and response to treatment of 59 cases. J Am Acad Dermatol 42: 217–224. doi: 10.1016/s0190-9622(00)90129-4

17. BlueCross BlueShield of Northeastern New York (2006 November 28) Drug Therapy Guidelines: Antifungal Agents Lamisil (terbinafine), Sporanox (itraconazole), Penlac (ciclopirox), Vfend (voriconazole). Drug P&T Newsletter.

18. Lauharanta J (1992) Comparative efficacy and safety of amorolfine nail lacquer 2% versus 5% once weekly. Clin Exp Dermatol 17: 41–43. doi: 10.1111/j.1365-2230.1992.tb00277.x

19. Ghannoum MA, Long L, Pfister WR (2009) Determination of the efficacy of terbinafine hydrochloride nail solution in the topical treatment of dermatophytosis in a guinea pig model. Mycoses 52: 35–43. doi: 10.1111/j.1439-0507.2008.01540.x

20. Faergemann J, Zehender H, Millerioux L (1994) Levels of terbinafine in plasma, stratum corneum, dermis-epidermis (without stratum corneum), sebum, hair and nails and after 250 mg terbinafine orally once daily for 7 and 14 days. Clin Exp Dermatol 19: 121–126. doi: 10.1111/j.1365-2230.1994.tb01138.x

21. Osborne CS, Leitner I, Favre B, Ryder NS (2004) Antifungal drug response in an in vitro model of dermatophyte nail infection. Med Mycol 42: 159–163. doi: 10.1080/13693780310001656803

22. Ghannoum M, Isham N, Herbert J, Henry W, Yurdakul S (2011) Activity of TDT 067 (Terbinafine in Transfersome) against Agents of Onychomycosis, as Determined by Minimum Inhibitory and Fungicidal Concentrations. J Clin Microbiol 49: 1716–1720. doi: 10.1128/jcm.00083-11

23. Alley MR, Baker SJ, Beutner KR, Plattner J (2007) Recent progress on the topical therapy of onychomycosis. Expert Opin Investig Drugs 16: 157–167. doi: 10.1517/13543784.16.2.157

24. Ghannoum M, Isham N, Catalano V (2013) A Second Look at Efficacy Criteria for Onychomycosis: Clinical and Mycological Cure. Br J Dermatol. E-pub ahead of print. doi:10.1111/bjd.12594.

25. Gupta AK, Simpson FC (2013) Laser therapy for onychomycosis. J Cutan Med Surg 17: 301–307.

26. Harris F, Pierpoint L (2012) Photodynamic therapy based on 5-aminolevulinic acid and its use as an antimicrobial agent. Med Res Rev 32: 1292–1327. doi: 10.1002/med.20251

27. Delgado-Charro MB (2012) Iontophoretic drug delivery across the nail. Expert Opin Drug Deliv 9: 91–103. doi: 10.1517/17425247.2012.642364

28. Silva JL, Doimo G, Faria DP (2011) The use of high frequency waves to treat onychomycosis: preliminary communication of three cases. An Bras Dermatol 86: 598–600.

29. Abadi D, Zderic V (2011) Ultrasound-mediated nail drug delivery system. J Ultrasound Med 30: 1723–1730.

30. Yazdanparast SA, Barton RC (2006) Arthroconidia production in Trichophyton rubrum and a new ex vivo model of onychomycosis. J Med Microbiol 55: 1577–1581. doi: 10.1099/jmm.0.46474-0

31. Bradley M, Leidich S, Isham N, Elewski B, Ghannoum M (1999) Antifungal susceptibilities and genetic relatedness of serial Trichophyton rubrum isolates from patients with onychomycosis of the toenail. Mycoses 42: 105–110.

 

32. Ghannoum MA, Isham N, Long L (2012) Optimization of an infected shoe model for the evaluation of an ultraviolet shoe sanitizer device. J Am Podiatr Med Assoc 102: 309–313. doi: 10.7547/1020309

 




Расскажите друзьям и коллегам:


Статьи зарубежных авторов переведены компанией "Делис". Активная ссылка на www.delis.pro в начале и в конце статьи обязательна.