Фотоомоложение BBL, использующее видимый и инфракрасный свет (400-1400 нм), пригодеый для фототерапии, - это неаблятивный метод лечения, предназначенный для омоложения кожи лица, груди, шеи, предплечья, ног и рук. Целью этого ретроспективного исследования была оценка, насколько участники, прошедшие курс регулярной терапии с использованием технологии фотоомоложения BBLв течение от 5 до 11 лет, выглядели моложе своего реального возраста.
Пятнадцать участников в возрасте от 38 до 69 лет (медиана - 46,0 лет; интерквартильный размах - 9,7 лет) с IV типом чувствительности кожи по Фитцпатрику получили, по меньшей мере, одно полное облучение лица в год с использованием прибора фотоомоложения BBL(BBL, Sciton, Inc) в ходе периода исследования. При помощи слепой оценки (N= 491) были проанализированы фотографии пациентов клиники, сделанные до первого лечения и после окончания лечения, чтобы оценить возраст участников до лечения и после лечения во временном промежутке от 5 до 11 лет.
Перед началом лечения средний оцениваемый возраст участников был несколько ниже, чем средний фактический возраст, но разница была незначительной. Средний оцениваемый возраст в конце периода исследования, который в зависимости от участника варьировал от 5 до 11 лет, был значительно ниже, чем соответствующий средний фактический возраст (Р = 0,0084). Хотя срок лечения кожи, на самом деле, составлял, в среднем, 9 лет, участники казались, в среднем, на 2 года моложе.
Результаты нашего исследования показывают, что пациенты, которые регулярно ежегодно или раз в два года проходят курс фотоомоложения с помощью технологии BBLна протяжение от 5 до 11 лет, могут снизить и отсрочить долгосрочные признаки старения кожи, такие как фотостарение, телеангиэктазии, тонкие линии и морщины и дряблость кожи в естественно выглядящих условиях.
Доктор Биттер представляет отделение профессиональной эстетической дерматологии, Лос Катос, штат Калифорния. Доктор Познер из отделения пластической хирургии, Бока-Ратон, штат Флорида.
Доктор Биттер - исследователь, преподаватель и спикер компании Sciton, Inc. доктор Познер - исследователь, преподаватель, акционер и спикер компании Sciton, Inc.
Роль длительного воздействия УФ-излучения в фотоповреждении кожи человека характеризуется уменьшением толщины эпидермиса и дермы, появлением морщин, депигментации, телеангиэктазий, грубой текстуры кожи, а в некоторых случаях появлением ороговевающего кератоза и эпидермальных злокачественных новообразований [1]. Несмотря на свою эффективность, абляционные виды лечения требуют длительного периода восстановления, могут привести к образованию рубцов и не всегда приводят к желательным результатам для пациентов [2,3]. Фотоомоложение BBL с использованием широкополосного импульсного света предлагает более мягкий подход к лечению стареющей кожи и может обеспечить впечатляющие результаты, как показано в данном исследовании.
После почти 2 десятилетия использования технологии фотоомоложения BBL наш опыт показывает, что пациенты выглядят моложе своего фактического возраста после длительного лечения и плановой поддерживающей терапии с помощью BBLтехнологии. Это ретроспективное исследование включает слепую оценку снимков пациентов до лечения и после лечения как врачами, так и лицами без медицинского образования, включая представителей общественности, не имеющих опыта работы в эстетической медицине.
Фотоомоложение означает видимое улучшение фотоповрежденной кожи с помощью лазерного или другого светового источника [1]. При использовании для фототерапии BBL(видимый и инфракрасный свет длиной 400-1400 нм) позволяет проводить целенаправленное лечение кожи с разными типами фоточувствительности и находящейся в различных состояниях. Эта область использования света появилась как неаблятивная модальность для омоложения кожи лица, груди, шеи, предплечья, ног и рук [1,4-6].Приборы широкополосного излучения состоят из некогерентного, фильтрующего, многоканального источника света. Вначале прибор BBLпоступил в продажу для лечения телеангиэктазий на ногах и пользователи вскоре признали, что, в отличие от импульсных лазеров на красителях, этот вариант лечения вызывает минимальное образование пурпуры [7]. Также было выявлено, что широкополосное излучение благоприятно влияет на морщины, неровности кожи, пигментные нарушения и диаметр пор с минимальной потерей времени нетрудоспособности и отсутствием рубцов [1, 4-9]. Клинические результаты основываются на гистологических исследованиях до лечения и после лечения, которые показывают новое образование коллагена [1,10-13] и сильное окрашивание проколлагена Iи IIIтипов [14], однако Эль-Домиати и соавт. [1] сообщили о присутствии незначительных гистологических изменений через 3 месяца после лечения.
Преимуществом использования фотоомоложения BBL, по сравнению с лазерными устройствами, является то, что оно допускает большие размеры пятна, что позволяет врачам охватывать при лечении большие площади, например, конечности и достигать целевых результатов очень быстро с минимальным дискомфортом для пациента [6]. Широкополосное излучение широко используется в качестве метода омоложения кожи в азиатских странах, потому что оно эффективно и не приводит к образованию стойкой гиперемии, гиперпигментации, рубцов или других осложнений, которые обычно ассоциируются с применением аблятивных лазеров [10,14,16]. Были изложены рекомендации по подготовке врачей, показаниям, данных пациента, документации, диагностике и тестовой терапии [17].
Вайс и соавт. [18] сообщали ранее о результатах 4-летнего наблюдения за 80 участниками, которых лечили с использованием видимого и инфракрасного света (520-1200 нм) с 1996 до 1997г. Участники получали в среднем 3 процедуры, а результаты лечения оценивали спустя 4 года. Спустя четыре года после начала лечения у 83% участников наблюдалось улучшение текстуры кожи, у 82% наблюдалось улучшение состояния телеангиэктазий и у 79% наблюдалось улучшение пигментации [18].
Целью нашего ретроспективного исследования было определение, приводят ли регулярные процедуры поддерживающего лечения с использованием фотоомоложения BBLна протяжении от 5 до 11 лет к неуклонному повышению качества кожи, а также к появлению заметных эффектов при определении фактического и расчетного возраста участников, определяемого при помощи слепой оценочной панели.
МЕТОДЫ
Участники
В ретроспективное исследование были включены пятнадцать участников (3 мужчины; 12 женщин) в возрасте от 38 до 69 лет (средний 46,0 лет; вероятное отклонение, 19,7 лет) с IV фототипом кожи Фитцпатрику. Все участники, отвечавшие минимальным критериям проводимого лечения с помощью технологии BBLв течение как минимум 5 лет, были включены в исследование. У всех участников наблюдалась разная степень фотостарения. Все участники подписали информированное согласие на лечение и использование фотографий.
Дизайн исследования
Каждый участник получил курс лечения всего лица с использованием аппарата фотоомоложения BBL(BBL, Sciton, Inc) для омоложения кожи в течение периода исследования, проводимого в срок от 5 до 11-лет. Беременность и текущее использование ретиноидов и фотосенсибилизирующих лекарств были основанием для исключения из исследования. Участникам разрешили использовать третиноин в течение периода исследования, но запретили использовать пластическую хирургию, лазерное лечение и химический пилинг. Каждый участник в течение всего периода исследования соблюдал свой собственный режим ухода за кожей. Все лечение назначалось исследователями. Участники получили, по меньшей мере, 1 лечение в год с помощью BBLпосле первого курса терапии и не применяли эстетическую хирургию или лазерную шлифовку лица в течение периода исследования. Фотографии, полученные до и после окончательного лечения, были проанализированы 491 экспертами, работающими в ослепленном режиме (51 [10,4%] дерматологи; 122 [24,8%] врачи, работающие в сфере эстетической медицины; 44 [9,0%] другие врачи; 177 [36,0%] средний медицинский персонал и 97 [19,8%] представители общественности, не имеющие медицинского образования [не работали в медицинской или косметологии]). Опрошенным экспертам было предложено оценить возраст участников до и после лечения при помощи процедуры фотоомоложения BBL. Фотографии до начала лечения выполнялись на камере Polaroid(Полароид Macro5 SLR, PolaroidCorporation); фотографии после лечения были сделаны с помощью цифровой камеры (EOSRebelT3i, CanonUSA, Inc). Фотографии до и после лечения выполнялись в стандартном положении. Фотографии, выполненные камерой Polaroid, хранились вдали от источников тепла и света, пока не были отсканированы. В качестве контроля в исследование были включены фотографии участников без признаков загара и кожей, не подвергавшейся каким-либо косметологическим воздействиям. К врачам, работающим в сфере эстетической медицины, относились специалисты с высшим медицинским образованием, которые занимались слепой оценкой фотографий, и включали пластических хирургов и других врачей недерматологического профиля, основной сферой деятельности которых является эстетическая медицина, а также других врачей недерматологического профиля, которые никак не были связаны с эстетической медициной.
Процедура
Настройки прибора для BBLтерапии обычно выполняются в соответствии с рекомендациями производителей данных приборов для омоложения кожи в соответствии с ее типом [19]. Охлаждающий гель используется во всех процедурах, в то время как контактное охлаждение использовалось только при более позднем лечении как передовая технология.
Выбор фильтра зависит от типа кожи и степени тяжести фотоповреждения. Лечение состояло из множественных (от 2 до 4) импульсов широкополосного света с использованием фильтров 515-, 560- или 590-нм; плотностью потока импульсного излучения от 8 до 12 Дж/см2; длительностью импульса от 10 до 20 мс; большим размером пятна (45х15 мм); и охлаждение от 10 °С до 20 °С во время первого и второго импульсов. При воздействии на лоб применялся квадратный адаптер 15х15 мм адаптером и повышенная плотность энергии на 1-2 Дж. Третий и четвертый пуски выполнялись с использованием фильтра 560- или 590-нм, плотностью энергии от 15 до 18 Дж/см2, длительностью импульса от 15 до 20 миллисекунд и квадратным адаптером 15х15мм. Эти пуски локализовали на щеках, подбородке, носу и в периоральной области. Уход перед лечением ограничивался применением местных анестетиков и солнцезащитного крема; после лечения уход включал регулярное использование крема против загара и индивидуальный уход за кожей каждым участником. В течение всего периода исследования никакие другие эстетические процедуры не проводились.
Сбор данных
Используя только фотографии кожи, которые были представлены в случайном порядке с помощью онлайн опроса (SurveyMonkey), эксперты оценили возраст каждого участника до и после лечения. Фотографии были обрезаны, чтобы сосредоточить внимание только на пролеченной коже, чтобы не показывать другие признаки старения (например, седеющие волосы). Фотографии после лечения были получены в сроке от 5 до 11 лет после первоначального лечения с помощью фотоомоложения BBL. Фактический возраст участников до и после лечения сравнивали со слепой оценкой возраста экспертами в эти же моменты времени.
Анализ данных
Использовалась непараметрическая статистика, потому что данные не были непрерывными и не были нормально распределены, как показано с помощью теста Шапиро-Вилка. Средний оцениваемый возраст до и после лечения рассчитывали и сравнивали со средним реальным возрастом в соответствии с тестом Уилкоксона. Разница между средней оценкой возраста до лечения и средним фактическим возрастом после лечения также была рассчитана и проверена на статистически значимое различие.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Фактический возраст всех участников до и после лечения с помощью BBLпредставлен в таблице 1. Средний фактический возраст после лечения (55 лет) был значительно выше (P<0.0001), чем средний фактический возраст до лечения (46 лет). Средняя разница составила 8 лет.
Перед началом лечения средний оцениваемый возраст был несколько ниже, чем средний фактический возраст, но разница была незначительной. Средний оцениваемый возраст в конце периода исследования (45 лет) был значительно ниже, чем соответствующий средний фактический возраст (55 лет) (P= 0,0084) (таблица 2). Клинические примеры представлены на рисунках 1-4.
Средний оцениваемый возраст после лечения (45 лет) был несколько ниже, чем фактический возраст до лечения (46 лет), но разница была незначительной (Таблица 2).
Фотографии всех участников без признаков загара и кожей, не подвергавшейся каким-либо косметологическим воздействиям, также были включены в слепую оценку экспертов; эксперты оценили возраст правильно (данные не представлены).
КОММЕНТАРИЙ
Насколько нам известно, в современной литературе наше исследование является самой длинной слепой визуальной оценкой качества кожи и омолаживающего эффекта в результате лечения с помощью применения технологии фотоомоложения BBL. Хотя срок лечения кожи, на самом деле, составлял, в среднем, 9 лет, участники казались, в среднем, на 2 года моложе (таблица 2). Это значение является средней разницей между предполагаемым возрастом после лечения и фактическим возрастом до лечения.
В 2002 году Вайс и соавт. [18] провели ретроспективный обзор 80 случайно выбранных участников на 4-й год после первоначального лечения видимым и инфракрасным светом (520-1200 нм) (в среднем 3 процедуры). Лицо, шею и область груди лечили вследствие наличия на коже пойкилодермы, телеангиэктазий и пестрой гиперпигментации. 97% участников в течение четырехлетнего периода исследования также ежедневно применяли различные местные средства, в том числе солнцезащитные кремы. Результаты оценивались с использованием 2 методов: (1) сравнение фотографий до и после лечения независимыми врачами, не принимавшими участие в лечении, по 4-балльной шкале (хуже; без изменений; немного лучше [улучшение менее 50%], гораздо лучше [улучшение более 50%]); и (2) самооценка участниками улучшения текстурной гладкости кожи, степени улучшения телеангиэктазии и пятнистой пигментации. Баллы, выставленные при самооценке, были основаны на вспоминании участниками исходной тяжести состояний. По прошествии 4-х лет после первичного лечения 83% участников продемонстрировали улучшение текстуры кожи, 82% показали улучшение состояния телеангиэктазий и 79% показали улучшение состояния пигментации [18].
Их исследование было сосредоточено на эффектах нескольких начальных 4-летних курсов лечения с помощью технологии фотоомоложения ВBLбез регулярного последующего лечения, кроме местного ухода за кожей и защиты от солнца [18], в то время как наше исследование было нацелено на оценку изменения воспринимаемого возраста в сроке до 11 лет после курсов первоначального лечения с последующей поддерживающей терапией, по меньшей мере, один раз в год. Относительно 4-летних результатов авторы сообщили, что более долгосрочные эффекты, скорее всего, связаны с местными применением пациентами ретиноидов и аскорбиновой кислоты; однако, они заявили, что продолжающееся отсутствие телеангиоэктазией указывало на видимый эффект источника света [18]. Участники нашего исследования также использовали различные схемы ухода за кожей, которые, несомненно, внесли свой вклад в длительность эффектов лечения.
Один из авторов (P.B.) рекомендовал в предыдущем докладе, что оптимальные результаты могут быть достигнуты курсами легкого (безболезненного) лечения с использованием технологии BBLс интервалом в несколько недель, что приводит к постепенному улучшению, минимальным побочным эффектам и уменьшению времени потери трудоспособности [1]. В нашем настоящем исследовании эффекты лечения с помощью фотоомоложения BBLподдерживались регулярными процедурами (по крайней мере, один год) в течение от 5 до 11 лет, что было отмечено экспертами. Интервалы лечения в нашем исследовании были намного больше, чем несколько недель предшествующих краткосрочных исследований. Это указывало на то, что эффекты лечения с помощью фотоомоложения BBLсохраняются гораздо дольше, чем считалось ранее. Не известно, приводит ли к прогрессивному улучшению лечение с более широкими интервалами.
В 2003 году Laury[20] показал, что пациенты могли ожидать среднее снижение их предполагаемого возраста на 2 года при лечении с помощью устройства видимого и инфракрасного света в диапазоне от 560 до 1200 нм. Исследование было вызвано желанием автора узнать ответ на типичный вопрос пациентов: «Насколько моложе я буду выглядеть после процедуры?». В этом исследовании, проведенном на 5 пациентах, первичные настройки параметров лечения зависели от типа кожи пациента по Фицпатрику, в то время как настройки параметров последующих курсов терапии были индивидуализированы путем наблюдения за характеристиками кожи во время и после лечения. Каждый пациент получал 5 процедур с 3-недельными интервалами. Пациенты оценивали свой возраст по визуальной аналоговой шкале от 0 до 100 лет с шагом в 10 лет в начале исследования и перед каждой процедурой. Все пациенты показали улучшение в течение периода исследования. Субъективное уменьшение возраста колебалось от 3,9 до 11,5 лет и, в среднем, составляло 1,9 года за время лечения в течение 15-недельного периода. Осложнений не наблюдалось. Никакие признаки старения не прогрессировали, а воспринимаемое улучшение не регрессировало в течение всего периода исследования [20].
Исследование Laury[20] отличается от нашего исследования по нескольким важным параметрам; например, число пациентов (N= 5) было меньше, период исследования было намного короче и признаки омоложения оценивались самими пациентами, а не при помощи слепой оценки экспертами с использованием фотографий. Тем не менее, исследование предоставило данные, полезные для предварительной консультации пациентов, которые рассматривают омоложение лица путем использования устройства видимого и инфракрасного света в диапазоне волны от 520 до 1200 нм.
Ограничения нашего исследования включали небольшое число участников, отсутствие стандартизации до и после выполнения фотографий, а также отсутствие конкретных критериев классификации для экспертов. Целью исследования было определить, могли ли эксперты оценить возраст участников путем слепого наблюдения за кожей после лечения и кожей без лечения; таким образом, они не пытались использовать шкалу критериев оценки уменьшения морщин, пигментации и других признаков старения кожи. Качество клинических фотографий также было ограничено; фотографии до лечения были сделаны с помощью камеры Polaroidи, хотя они хранились в идеальных условиях, формат их отличался от формата фотографий после лечения, сделанных спустя годы с помощью цифровой камеры. Несмотря на отсутствие данных, эксперты методом слепой оценки правильно определили возраст по фотографиям без признаков загара и кожей, не подвергавшейся каким-либо косметологическим воздействиям. Это указывает на то, что качество фотографий не влияло на предвзятое отношение на их ответы. Обнадеживающие результаты заслуживают дополнительных исследований с участием большего числа пациентов, гистологической оценкой и оценкой индивидуальных особенностей кожи для определения, имеется ли прогрессивное улучшение качества кожи при регулярном лечении с использованием технологии фотоомоложения BBL.
Таблица 1. Фактический возраст участников и возрастные различия до и после леченияа
|
Фактический возраст (лет) |
||
Участник №. |
До лечения |
После лечения |
Разницаb |
1 |
46 |
51 |
5 |
2 |
60 |
67 |
7 |
3 |
65 |
75 |
10 |
4 |
46 |
54 |
8 |
5 |
47 |
57 |
10 |
6 |
61 |
71 |
10 |
7 |
46 |
56 |
10 |
8 |
38 |
49 |
11 |
9 |
39 |
50 |
11 |
10 |
39 |
49 |
10 |
11 |
53 |
61 |
8 |
12 |
69 |
75 |
6 |
13 |
38 |
46 |
8 |
14 |
50 |
55 |
5 |
15 |
40 |
48 |
8 |
аМедиана (интерквартильный размах): До лечения - 46,0 (19,7) лет; после лечения - 55,0 (16,8) лет; Разница, 8,0 (2,8) лет. Интерквартильный размах является мерой дисперсии (с 75-й по 25-й процентиль). Полученная разница была значимой (p <0,0001).
bВозраст после лечения- возраст до лечения.
Таблица2. Средний возраст и значения P
Возраст перед лечением, лет (IQR) |
Возраст после лечения, лет (IQR) |
Итоговая разница, лет (IQR)c |
P значениеd |
||||||
Фактический |
Расчетный |
Разницаа |
Значение Pb |
Фактический |
Расчетный |
Разницаа |
Значение Pb |
||
46.0 (19,7) |
45.0 (11,0) |
-1.0 (10,7) |
,5416е |
55,0 (16,8) |
45,0 (11,0) |
-11,0 (12,3) |
,0084f |
-2,0 (13,7) |
.4361е |
Аббревиатура: IQR, интерквартильный размах.
аРасчетныйвозраст- фактический возраст.
bРасчетный возраст по сравнению с фактическим возрастом (тест Уилкоксона).
cРасчетный возраст после лечения - фактический возраст перед лечением.
dРасчетный возраст после лечения по сравнению с фактическим возрастом перед лечением.
eНезначимый.
fЗначимый.
Рисунок 1. 46-летняя женщина до (А) и через 5 лет после лечения правой щеки с помощью широкополосной световой терапии, по меньшей мере, один раз в год (B).
Рисунок 2. 39-летний мужчина до (А) и через 11 лет после лечения правой боковой поверхности шеи с использованием широкополосной световой терапии, по меньшей мере, один раз в год (B).
Рисунок 3. 38-летняя женщина до (А) и через 8 лет после лечения левой щеки с использованием широкополосной световой терапии, по меньшей мере, один раз в год (B).
Рисунок 4. 69-летняя женщина до (А) и через 6 лет после лечения периоральной области с использованием широкополосной световой терапии, по меньшей мере, один раз в год (B).
Заключение
Результаты этого исследования показывают, что пациенты, которые проходят лечение с помощью технологии фотоомоложения BBLс кратностью один или два раза в год, могут уменьшить и задержать наступление долгосрочных признаков старения кожи, таких как фотостарение, телеангиэктазии, появление тонких линий и морщин, а также естественной дряблости кожи.
Литература
1. Bitter PH. Noninvasive rejuvenation of photodamaged skin using serial, full-face intense pulsed light treatments. Dermatol Surg. 2000;26:835-842; discussion 843.
2. Goldman MP, Fitzpatrick RE, Smith SR. Resurfacing complications and their management. In: Coleman WP, Lawrence N, eds. Skin Resurfacing. Baltimore, MD: Lippincott William & Wilkins; 1998:295-301.
3. Fitzpatrick RE, Geronemus RG, Grevelink JM, et al. The incidence of adverse healing reactions occurring with Ultrapulse C02 resurfacing during a multicenter study. Lasers Surg Med. 1996;8(suppl):S34.
4. Goldberg DJ, Cutler KB. Nonablative treatment of rhytids with intense pulsed light. Lasers Surg Med. 2000;26:196-200.
5. Adatto MA. Photorejuvenation of the forearms by treating hyper-pigmented lesions with intense pulsed light source: a case report. J Cosmet Laser Ther. 2003;5:117-119.
6. Sadick NS, Weiss R. Intense pulsed-light photorejuvenation. Semin Cutan Med Surg. 2002;21:280-287.
7. Goldman MP, Weiss RA, Weiss MA. Intense pulsed light as a nonablative approach to photoaging. Dermatol Surg. 2005;31 (9, pt 2):1179-1187; discussion 1187.
8. Goldman MP Treatment of benign vascular lesions with the Photoderm VL high-intensity pulsed light source. Adv Dennatol. 1997;13:503-521.
9. Sadick NS, Weiss R, Kilmer S, et al. Photorejuvenation with intense pulsed light: results of a multi-center study. J Drugs Dennatol. 2004;3:41-49.
10. Negishi К, Tezuka Y, Kushikata N, et al. Photorejuvenation for Asian skin by intense pulsed light. Dermatol Surg. 2001 £7: 627-631; discussion 632.
11. Schroeter CA. Photorejuvenation using intense pulsed light: my technique. J Cosmet Laser Ther. 2003;5:206-207.
12. Hemandez-Perez E, Ibiett EV. Gross and microscopic findings in patients submitted to nonablative full-face resurfacing using intense pulsed light: a preliminary study. Dermatol Surg. 2002;28: 651-655.
13. Li YH, Wu Y, Chen JZ, et al. A split-face study of intense pulsed light on photoaging skin in Chinese population. Lasers Surg Med. 2010;42:185-191.
14. Negishi K, Wakamatsu S, Kushikata N, et al. Full-face photorejuvenation of photodamaged skin by intense pulsed light with integrated contact cooling: initial experiences in Asian patients. Lasers Surg Med. 2002;30:298-305.
15. El-Domyati M, El-Ammawi TS, Moawad O, et al. Intense pulsed light photorejuvenation: a histological and immunohistochemical evaluation. J Drugs Dermatol. 2011;10:1246-1252.
16. Negishi K, Kushikata N, Takeuchi K, et al. Photorejuvenation by intense pulsed light with objective measurement of skin color in Japanese patients. Dermatol Surg. 2006;32:1380-1387.
17. Greve B, Raulin C. Professional errors caused by lasers and intense pulsed light technology in dermatology and aesthetic medicine: preventive strategies and case studies. Dermatol Surg. 2002;28: 156-161.
18. Weiss RA, Weiss MA, Beasley KL. Rejuvenation of photoaged skin: 5 years results with intense pulsed light of the face, neck, and chest. Dermatol Surg. 2002;28:1115-1119.
19. BroadBand Light User Manual. Palo Alto, CA: Sciton, Inc; 2013.
20. Laury D. Intense pulsed light technology and its improvement on skin aging from the patients’ perspective using photorejuvenation parameters. Dermatol Online J. 2003;9:5.